1. Kegagalan Sinyal Insulin: Akar Masalah
Insulin adalah hormon anabolik utama. Masalah pada diabetes dimulai dari kegagalan sinyal insulin untuk memerintahkan sel mengambil glukosa dari darah.
| Fitur | Diabetes Tipe 1 | Diabetes Tipe 2 |
| Penyebab Utama | Kerusakan sel $\beta$ pankreas (Autoimun). | Resistensi Insulin pada sel target. |
| Masalah Molekuler | Absennya molekul sinyal (Insulin tidak ada). | Kegagalan reseptor atau jalur transduksi sinyal. |
| Analog | Teleponnya tidak ada. | Telepon berdering, tapi tidak ada yang mengangkat. |
Mekanisme GLUT4 yang Terhambat
Pada kondisi normal, insulin berikatan dengan reseptornya, memicu kaskade fosforilasi yang menyebabkan vesikel GLUT4 bergerak ke membran sel. GLUT4 adalah “pintu” bagi glukosa untuk masuk ke sel otot dan lemak. Pada diabetes, pintu ini tetap tertutup, sehingga glukosa menumpuk di luar (darah).
2. Kekacauan Metabolisme Karbohidrat
Karena sel tidak bisa “melihat” glukosa yang ada di darah, sel merespons seolah-olah tubuh sedang dalam kondisi kelaparan ekstrem.
- Hiperglikemia: Kadar glukosa darah meningkat drastis ($> 126 \text{ mg/dL}$ saat puasa).
- Glukoneogenesis Tanpa Henti: Hati, yang tidak menerima sinyal insulin, terus-menerus memproduksi glukosa baru dari asam amino dan gliserol. Ini memperburuk kadar gula darah karena tubuh terus menambah pasokan gula ke darah yang sudah penuh gula.
- Glikosuria: Ketika kadar glukosa darah melebihi ambang batas ginjal ($\sim 180 \text{ mg/dL}$), glukosa tumpah ke urin, membawa air bersamanya (diuresis osmotik), yang menyebabkan gejala sering buang air kecil (poliuria) dan haus haus ekstrem (polidipsia).
3. Kekacauan Metabolisme Lipid: Jalur Ketoasidosis
Ini adalah bagian paling berbahaya secara biokimia. Karena sel tidak bisa membakar glukosa, mereka beralih sepenuhnya ke pembakaran lemak (Lipolisis).
- Lipolisis Tak Terkendali: Insulin seharusnya menghambat pemecahan lemak. Tanpa insulin, jaringan adiposa melepaskan asam lemak besar-besaran ke darah.
- Oksidasi Beta Berlebihan: Hati memproses asam lemak ini menjadi Asetil-KoA dalam jumlah yang melampaui kapasitas Siklus Krebs.
- Ketogenesis: Kelebihan Asetil-KoA diubah menjadi Benda Keton (Asetoasetat dan $\beta$-hidroksibutirat).
- Ketoasidosis Diabetik (KDK): Benda keton bersifat asam. Penumpukan benda keton melepaskan banyak ion hidrogen ($H^+$), menurunkan $pH$ darah di bawah batas normal ($7,35 – 7,45$). Hal ini bisa menyebabkan koma atau kematian.
4. Kekacauan Metabolisme Protein
Diabetes juga bersifat katabolik bagi protein. Tanpa insulin untuk merangsang sintesis protein:
- Proteolisis: Tubuh memecah protein otot menjadi asam amino.
- Asam amino ini dikirim ke hati sebagai bahan baku untuk membuat lebih banyak glukosa (glukoneogenesis). Inilah alasan mengapa penderita diabetes yang tidak terkontrol sering mengalami penyusutan otot dan penurunan berat badan drastis.
5. Dampak Jangka Panjang: Glikasi dan AGEs
Kadar gula yang tinggi secara kronis memicu reaksi kimia merusak yang disebut Glikasi Non-Enzimatik.
- HbA1c: Glukosa berikatan secara permanen dengan hemoglobin dalam sel darah merah. Pemeriksaan HbA1c memberikan gambaran rata-rata gula darah selama 3 bulan.
- AGEs (Advanced Glycation End-products): Glukosa berikatan dengan protein di dinding pembuluh darah, saraf, dan lensa mata. Ikatan ini bersifat permanen dan merusak struktur jaringan, menyebabkan komplikasi seperti:
- Retinopati: Kerusakan pembuluh darah mata (kebutaan).
- Nefropati: Kerusakan penyaring ginjal.
- Neuropati: Kerusakan saraf tepi.
Ringkasan Integrasi yang Gagal
Dalam kondisi normal, insulin adalah dirigen yang mengatur harmoni antara penyimpanan dan penggunaan energi. Pada diabetes, dirigen tersebut hilang atau diabaikan, menyebabkan setiap jalur metabolisme berjalan tanpa arah, yang pada akhirnya merusak integritas kimiawi seluruh tubuh.